Bryan miał przeciw sobie kandydata republikanów, wskazanego przez prezydenta Roosevelta, Williama Tafta.
GOP opierała swą kampanię przedwyborczą na osiągnięciach administracji Roosevelta, zamiarze utworzenia państwowego systemu pocztowego, kontynuacji pieniądza opartego na złocie, nadaniu obywatelstwa mieszkańcom Puerto Rico, regulacji prawnych wielkiego biznesu, i wprowadzeniu protekcjonistycznych taryf celnychUsaelectionatlas.org election 1908..
Bryan i demokraci ograniczyli się do wskazywania błędów republikańskich: Kongres wydał zbyt wiele pieniędzy; Roosevelt wyznaczył Tafta w niedemokratyczny sposób; republikanie chcieli centralizacji i popierali monopole. W odpowiedzi Bryan rozpowszechnił slogan „Czyż naród nie powinien rządzić?”, ale w czasach pokoju i dobrobytu oraz rozkwitu gospodarki w oparciu o popierane przez republikanów trusty, Bryan nie znalazł poparcia wśród wyborców. Głosowanie elektorskie przegrał stosunkiem 321 do 162, nie zdobywając nawet jednego stanu północnego wschodu. Była to jego najcięższa klęska.