Sekretarz stanu: 1913–1915 Za wsparcie, jakiego udzielił Woodrowowi Wilsonowi podczas jego kampanii prezydenckiej w roku 1912, został wyznaczony sekretarzem stanu, jednak Wilson samodzielnie prowadził politykę zagraniczną i tylko formalnie „konsultował się” z Bryanem. Przed wybuchem I wojny światowej Bryan negocjował 28 koncyliacyjnych traktatów międzynarodowych zwanych cooling-off treaty które w większości ratyfikowanoKrzysztof Michałek Na drodze ku potędze, Warszawa 1991, s.254, ale żaden z nich nie dotyczył Niemiec. W czasie wojny domowej w Meksyku w roku 1914 Bryan popierał amerykańską interwencję wojskową (Bitwa o Veracruz (1914)).
Decyzja Wilsona o przystąpieniu do wojny w Europie doprowadziła do starcia z Bryanem i w konsekwencji do rezygnacji Bryana w czerwcu 1915 roku po ogłoszeniu przez Wilsona „wyciągania konsekwencji za wszelkie, zamierzone czy niezamierzone, naruszenia praw Amerykanów”.
Za prohibicją, przeciw teorii ewolucji: 1916–1925 thumb|left|250px|William Jennings Bryan z żoną Mary, w Nowym Jorku w 1915 r.