Kilka miesięcy po wyborze Jerzego, w sierpniu 1458 papieżem został wybrany nieprzychylny mu Pius II, którego wrogość do husyckiego króla okazała się znaczną przeszkodą w rządach. Papiestwo nigdy nie uznało ustaleń kompaktatów praskich, na których opierał się Jerzy, który z kolei argumentował, iż dokument ten został zatwierdzony przez sobór bazylejski. Do kulminacji sporu między Piusem II a Jerzym z Podiebradów doszło w 1462 roku, kiedy to najpierw 31 marca papież przekazał czeskiemu poselstwu, że kompaktaty zostały oficjalnie unieważnione, zaś 12 sierpnia na zjeździe dostojników czeskich w Pradze, Jerzy skrytykował postawę papieża, jak również zdecydował się na wtrącenie do więzienia reprezentującego kurię rzymską legata Fantinusa de Valle. Doprowadziło to do znacznego pogorszenia stosunków Czech z Rzymem i rozpoczęło serię zabiegów papieskich mających na celu złożenie Jerzego z tronu.
Próbując umocnić swoją pozycję międzynarodową, Jerzy zabiegał o międzypaństwowy sojusz antyturecki, który na dworach europejskich w latach 1465–1467 bezskutecznie propagowało jego poselstwo. Śmierć Piusa przeszkodziła papiestwu w ogłoszeniu nowej krucjaty przeciw husyckiemu królestwu.