Zmniejszenie budżetu moskiewskiego klubu, spowodowane wycofaniem się głównego sponsora, skłoniło Ettorego Messinę do opuszczenia stolicy Rosji, mimo iż miesiąc wcześniej, w maju 2009 roku, przedłużył umowę z CSKA.
Real Madryt 18 czerwca 2009 roku oficjalna strona internetowa Realu Madryt ogłosiła, iż Messina został nowym trenerem klubu. Dzień później Sycylijczyk podpisał trzyletni kontrakt, który obowiązywał do końca sezonu 2011/12. Tego samego dnia na Estadio Santiago Bernabéu odbyła się jego oficjalna prezentacja, po której udał się na pierwszą konferencję prasową jako trener madryckiego klubu. W pierwszym sezonie pracy w Madrycie nie wygrał żadnego trofeum. W trakcie drugiego, 4 marca 2011 roku, zrezygnował ze stanowiska trenera Realu. Następcą Messiny został jego dotychczasowy asystent, Emanuele Molin.
Osiągnięcia (* – osiągnięcia jako asystent trenera) Drużynowe Mistrzostwo: Euroligi (1998, 2001, 2006, 2008) VTB (2008, 2013, 2014) Rosji (2006–2009, 2013, 2014) Włoch (1984*, 1993, 1998, 2000–2003) igrzysk śródziemnomorskich (1993) turnieju 3x Torneo CAM (2009–2011) Wicemistrzostwo: Europy (1997) igrzysk dobrej woli (1994) Włoch (2021) turnieju Przyjaźń-84 (1994) 3.