Wybory w wybranym przez niego okręgu zostały unieważnione w trakcie kadencji w 2019, w związku z czym następnie zaczął reprezentować inny z okręgów, w którym również uzyskał mandat.
Wyniki wyborów z 2018 nie doprowadziły do uzyskania przez któryś z obozów politycznych większości w parlamencie pozwalającej na samodzielne rządzenie. Po długotrwałych negocjacjach 13 maja 2018 Liga Północna podpisała porozumienie programowe z ugrupowaniem Ruch Pięciu Gwiazd. Formowanie rządu trwało jeszcze niespełna trzy tygodnie. Ostatecznie 1 czerwca 2018 w nowo powołanym gabinecie Giuseppe Contego Matteo Salvini objął stanowiska wicepremiera oraz ministra spraw wewnętrznych.
Pełniąc tę funkcję, w 2019 został umieszczony na liście 100 najbardziej wpływowych osób na świecie według magazynu „Time”. Zaczął być też określany w mediach jako najbardziej wpływowy polityk we Włoszech. W 2019 kierowana przez niego Liga Północna wygrała wybory europejskie we Włoszech; Matteo Salvini uzyskał najlepsze wyniki w głosowaniu preferencyjnym we wszystkich pięciu okręgach, nie obejmując jednak mandatu w PE.