Po sezonie 2012/2013 został zawodnikiem Borussii Dortmund, z którą podpisał kontrakt do 2017. Cena transferu to 27,5 mln euro. Był to najdroższy zawodnik w historii klubu, do 12 maja 2016 roku, kiedy Borussia ogłosiła transfer Ousmane Dembele za 35 mln euro.
6 lipca 2016 podpisał czteroletni kontrakt z opcją przedłużenia o kolejny rok z Manchesterem United. Oficjalnie w klubie zadebiutował 7 sierpnia, w wygranym 2:1 meczu o Tarczę Wspólnoty przeciwko Leicester City, zmieniając w 93. minucie spotkania Juana Matę. Swoje pierwsze trafienie dla „Czerwonych Diabłów” zdobył 8 grudnia, w wygranym 2:0 meczu Ligi Europy z Zorią Ługańsk.
24 maja 2017, w finale Ligi Europy z Ajaxem Amsterdam, Mychitarian strzelił bramkę na 2:0, pieczętując triumf w europejskim pucharze i został pierwszym Ormianinem, który zdobył duże europejskie trofeum.
22 stycznia 2018 został piłkarzem Arsenalu. Po roku kontraktu zawodnik przeniósł się na wypożyczenie do AS Romy.
AS Roma Po nieudanej pierwszej części sezonu rundę wiosenną sezonu 2019/2020 Mychitarian spędził na wypożyczeniu w AS Romie, strzelając 9 goli w 22 meczach. Po sezonie klub zdecydował się go zakontraktować na kolejne sezony.