Gra śledzi poziom szacunku wśród przyjaciół CJ-a, który zmienia się w zależności od jego działań i wyglądu. Śledzone są również nabyte umiejętności, takie jak prowadzenie pojazdów, posługiwanie się bronią palną, pojemność płuc, siła mięśni i wytrzymałość, które odblokowują dodatkowe mechaniki gry. Gracze mogą umawiać się na randki z sześcioma różnymi dziewczynami i zabierać je na kolację, drinka, tańce lub przejażdżkę.
Fabuła Wiele misji, w których uczestniczy gracz, nawiązuje do rzeczywistych wydarzeń z początku lat dziewięćdziesiątych w Kalifornii, takich jak akcja filmu Terminator 2 czy zamieszki w Los Angeles.
W 1992 roku, po pięciu latach spędzonych w Liberty City, gangster Carl „CJ” Johnson powraca do rodzinnego Los Santos po zastrzeleniu matki. Zostaje zatrzymany przez skorumpowanych funkcjonariuszy oddziału Community Resources Against Street Hoodlums (C.R.A.S.H.) – Pulaskiego i Hernandeza i ich szefa – Franka Tenpenny'ego, który grozi CJ'owi, że wrobi go w zabójstwo policjanta, jeśli nie będzie z nimi współpracował. CJ wraca na ulicę Grove Street i spotyka się ponownie ze swoim rodzeństwem, Sweetem i Kendl, a także członkami swojego dawnego gangu, Big Smoke'em i Ryderem.