W wieku 29 lat rozpoczął pracę jako pracownik ciemni w domu towarowym Gertz w Newark. Pod nieobecność swego przełożonego-fotografa zastępował go, a klientom spodobał się jego kreatywny styl fotografowania. Po dwóch latach otworzył własne studio Guarantee Photography i szybko odniósł sukces. W 1932 roku wraz z żoną i asystentem założył swoje drugie, większe studio GGG (aktualnie zamknięte, ale w Harlemie przy Lenox Avenue między ulicami 123. i 124. nadal widnieje jego szyld), w którym stosował wiele technik wizualnych przy pomocy rekwizytów, elementów architektonicznych i kostiumów z epoki wiktoriańskiej i edwardiańskiej. Pozowanie do portretów zajmowało tyle czasu, że mógł wykonać tylko trzy dziennie.
Podczas wielkiego kryzysu zmalał popyt na profesjonalną fotografią, w tym czasie również wzrosła dostępność amatorskich aparatów fotograficznych, dlatego Van Der Zee zarabiał na życie fotografią paszportową. Po II wojnie światowej utrzymywał się dzięki zleceniom i retuszowi starych fotografii.
Dopiero w wieku 82 lat zyskał rozgłos w USA, gdy jego zbiór wykonanych w ciągu 60 lat 75 000 zdjęć Afroamerykanów został odkryty przez Metropolitan Museum of Art. Jego zdjęcia stanowiły część wystawy Harlem on my Mind w 1969 roku.
W latach 70.