Wiosną 1205 roku wybuchło w Tracji powstanie miejscowej ludności przeciw łacinnikom. Mieszkańcy Didymoteichos (bułg. Dimotika) zabili wasala cesarza łacińskiego Hugona de Saint-Paul i opanowali twierdzę. Wenecka załoga została zmuszona do opuszczenia Adrianopola. Stronnictwo pro bułgarskie zwyciężyło w Filipopolu. Garnizony mniejszych miast trackich zostały wymordowane lub zmuszone do ucieczki. Kałojan wkroczył do objętej powstaniem Tracji. 14 kwietnia 1205 roku rozgromił pod Adrianopolem wojska łacińskie. Cesarz Baldwin I dostał się do niewoli i zmarł w więzieniu w Tyrnowie. Po zwycięstwie pod Adrianopolem Kałojan ogłosił się, wzorując się na cesarzu bizantyńskim Bazylim Bułgarobójcy, Rzymianobójcą. Cios zadany przez Kałojana Cesarstwu Łacińskiemu na początku jego istnienia pozwolił okrzepnąć greckiemu Cesarstwu Nicejskiemu w Azji Mniejszej, a w przyszłości odrodzić się Cesarstwu Bizantyńskiemu. Spod Adrianopola Kałojan postąpił nawet w kierunku Konstantynopola, ostatecznie zawrócił jednak na zachód zdobywając Serres, Moglen, Ochrydę, i Werreię. Wreszcie korzystając z nieobecności Bonifacego z Montferratu, który walczył na południu Grecji, obległ Tesalonikę. Musiał jednak przerwać oblężenie i bronić świeżych zdobyczy w Tracji przeciw bratu i następcy Baldwina – Henrykowi.