Walki z Cesarstwem Łacińskim toczyły się przez 1206 i 1207 rok. W 1207 roku w zasadzce bułgarskiej zginął powracający z Konstantynopola Bonifacy z Montferratu. Kałojan opanował całą niemal Macedonię i obległ Tesalonikę. W trakcie oblężenia został zamordowany we własnym namiocie przez swego naczelnego wodza, Manastyra, bojara kumańskiego pochodzenia działającego z namowy kumańskiej żony Kałojana i jego siostrzeńca Boriła. Ciało zamordowanego cara przewieziono do Tyrnowa i pochowano w cerkwi świętych Czterdziestu Męczenników.
19 kwietnia 2007 w Wielkim Tyrnowie odbył się uroczysty, powtórny pogrzeb szczątków cara, które 35 lat wcześniej zostały odnalezione przez archeologów. Kości cara umyto (zgodnie z obrządkiem) i pochowano w stalowej trumnie wypełnionej argonem, co ma zapobiec rozkładowi szczątków.
Związki rodzinne Kałojan miał czworo rodzeństwa, dwóch starszych braci: Teodora, obwołanego carem w 1186, odsuniętego od rządzenia państwem przez Asena I, który po jego śmierci powrócił do władzy i Asena, władcę Bułgarów w latach 1188–1196 oraz dwie nieznane z imienia siostry.