11 sierpnia 2014 został przedstawiony jako oficjalny kandydat Sojuszu Liberalno-Chrześcijańskiego (tworzonego przez PNL i Partię Demokratyczno-Liberalną) w wyborach prezydenckich. W kampanii wyborczej koncentrował się na kwestiach zwalczania korupcji i reformy wymiaru sprawiedliwości. W pierwszej turze głosowania z wynikiem ponad 30,4% głosów zajął drugie miejsce za lewicowym premierem Victorem Pontą, którego poparło ponad 40,3% głosujących. Dwa tygodnie później Klaus Iohannis – w opinii części komentatorów dość niespodziewanie – zwyciężył w drugiej turze wyborów z wynikiem około 54,5% głosów. W związku z wyborem na stanowisko głowy państwa 2 grudnia złożył rezygnację ze stanowiska burmistrza Sybina, zaś 18 grudnia ustąpił z funkcji przewodniczącego Partii Narodowo-Liberalnej.
21 grudnia 2014 został zaprzysiężony na urząd prezydenta Rumunii. W 2017 poparł masowe protesty społeczne przeciwko planowanemu przez socjaldemokratyczny rząd złagodzeniu prawa antykorupcyjnego i amnestii dla skazanych za te przestępstwa. Brał również osobiście udział w demonstracjach, z których największa z 5 lutego liczyła pół miliona ludzi.