Kardynał thumb|Kard. Jorge Bergoglio SJ w 2008|lewo W lutym 2001 r. Jan Paweł II wyniósł abp. Bergoglio do godności kardynalskiej, nadając tytuł prezbitera San Roberto Bellarmino. Podczas konklawe w kwietniu 2005 r. kardynał Bergoglio był wymieniany w gronie papabile, potencjalnych faworytów do następstwa po zmarłym Janie Pawle II. Mógł być też wspierany przez kardynała Carlo Marię Martiniego. Z informacji, jakie udało się zebrać włoskiemu watykaniście , Bergoglio w trakcie konklawe 2005 był najpoważniejszym kontrkandydatem dla kardynała Ratzingera.
Jako kardynał był członkiem kilku dykasterii Kurii Rzymskiej: Kongregacji ds. Kultu Bożego i Dyscypliny Sakramentów, Kongregacji ds. Duchowieństwa, Kongregacji ds. Instytutów Życia Konsekrowanego i Stowarzyszeń Życia Apostolskiego, Papieskiej Rady ds. Rodziny, Papieskiej Komisji ds. Ameryki Łacińskiej.
W latach 2005–2011 (dwie 3-letnie kadencje) był przewodniczącym Konferencji Episkopatu Argentyny.