W 1516 prowadził także drugą wojnę, w której chciał mianować księciem Urbino swojego bratanka Wawrzyńca II, jednak pomimo początkowego sukcesu wojna zakończyła się fiaskiem, zarówno politycznym, jak i finansowym. W tym samym roku miał miejsce zamach na jego życie (miał zostać otruty) zorganizowany przez kardynała Alfonsa Petrucciego. Współpracownikami byli kardynałowie: Bandinello Sauli i Adriano Castello. Petrucci został skazany na śmierć, natomiast współdziałających z nim kardynałów pozbawiono godności kościelnych.
Podczas konklawe, w wyniku którego został wybrany na papieża, podpisał: kapitulacje wyborcze, zobowiązując się do kontynuowania soboru laterańskiego V, potępienie schizmatycznego soboru pizańskiego, konkordat z Francją i obalenie sankcji pragmatycznej. Wprawdzie na kolejnych sesjach podejmowano próby reformy Kościoła i likwidacji istniejących nadużyć, jednak kiedy nadszedł moment realizacji tych planów, okazało się, że nowe przepisy nie różnią się od dotychczas obowiązujących. Wkrótce potem sobór został zamknięty (16 marca 1517), a Leon X ogłosił nową krucjatę przeciwko Turkom i nałożył trzyletni podatek w celu jej sfinansowania. Ponieważ był człowiekiem rozrzutnym, Państwo Kościelne nieustannie borykało się z kłopotami finansowymi.