Aby pokryć koszty wygodnego życia, rozlicznych mecenatów sztuki, budowy bazyliki św. Piotra, a także organizacji krucjaty papież sprzedawał odpusty i urzędy kościelne, zaciągał pożyczki, zastawiał własne skarby.
Był ostatnim papieżem, który przyjął święcenia kapłańskie dopiero w chwili wyboru.
Śmierć Leon X zmarł 1 grudnia 1521 na malarię, podczas gdy Paolo Giovio podejrzewał otrucie, w związku z czym kilka osób zostało aresztowanych, a następnie zwolnionych z braku dowodów. Ostatecznie teoria ta została uznana za bezpodstawną. Jego grobowiec znajduje się w rzymskiej bazylice Santa Maria sopra Minerva. mały|Grobowiec Leona X
Reformacja thumb|250px|Spalenie bulli papieskiej przez Marcina Lutra (10 grudnia 1520) Za czasów Leona X doszło do brzemiennego w skutki wystąpienia reformatora Kościoła, Marcina Lutra. W 1515 Leon X wznowił rozpisane przez Juliusza II na początku wieku odpusty, z których dochody przeznaczone były na budowę nowej bazyliki św. Piotra.