Po włoskiej inwazji na Albanię w kwietniu 1939 r. w Gjirokastrze stacjonowały wojska włoskie. Włosi w październiku 1940 roku rozpoczęli wojnę grecko-włoską. Po początkowych włoskich sukcesach Grecy rozpoczęli kontrofensywę i na początku grudnia 1940 roku zajęli Gjirokastrę. W kwietniu 1941 r. sytuacja się odwróciła, gdy Wehrmacht zajął Grecję podczas kampanii bałkańskiej i Gjirokastra pozostawała w rękach Włochów do 1943 r. Po kapitulacji Włoch we wrześniu 1943 r. Gijokastra została zajęta przez niemiecki Wehrmacht. Podczas II wojny światowej miasto zostało zaatakowane także z powietrza, w wyniku bombardowań życie straciło wiele osób. Po dojściu komunistów do władzy urodzony w Gjirokastrze przywódca Enver Hodża (1908–1985) pod koniec wojny proklamował Albańską Republikę Ludowo-Socjalistyczną.
W socjalistycznej historii miasta rozpoczęła się industrializacja, ale w 1961 r. rząd komunistyczny ogłosił je „miastem-muzeum” i w rezultacie pejzaż miejski uniknął radykalnych zmian. W mieście znajdowało się więzienie polityczne.