Kiedy królewski agent Guillaume de Nogaret wraz z przedstawicielami skłóconej z papieżem rodziny Colonna porwali Bonifacego i uwięzili w Anagni, Mikołaj Boccasini był jednym z dwóch kardynałów, którzy jawnie sprzeciwili się gwałtowi i doprowadzili do uwolnienia papieża.
Po śmierci Bonifacego VIII, która nastąpiła miesiąc później, to właśnie Mikołaj Boccasini zyskał uznanie na konklawe i został jednogłośnie wybrany na nowego papieża, przyjmując imię Benedykta. W konklawe tym nie uczestniczyli jednak ekskomunikowani kardynałowie: Pietro Colonna i Giacomo Colonna.
Dążył do załagodzenia sporu z Filipem IV Pięknym i rodziną Colonna, więc zniósł ekskomunikę nałożoną na króla przez Bonifacego VIII (bulla z 25 marca 1304), a także anulował ekskomunikę dwóch kardynałów. Nie mógł jednak darować raptu Wilhelmowi Nogaretowi, którego wyklął 7 czerwca 1304. Wszyscy pozostali Francuzi, zamieszani w zamach na Bonifacego, uzyskali przebaczenie. Miesiąc później, po zjedzeniu świeżych fig zmarł nagle i niespodziewanie w Perugii na dyzenterię. Dało to podstawę do przypuszczeń, że został otruty przez stronników Nogareta, jednak tezę tę należy odrzucić. Kolejni papieże, począwszy od Klemensa V, pozostawali pod przemożnym wpływem króla Francji, a sam Klemens V przeniósł rezydencję papieską do Awinionu, zapoczątkowując w ten sposób tzw.