Kinaza ta fosforyluje dwie reszty serynowe w N-końcowej domenie regulatorowej I-κB, dzięki czemu inhibitor NF-κB jest rozpoznawany przez ligazę ubikwityny E3 typu SCF i ulega ubikwitynacji, a to z kolei kieruje I-κB na drogę degradacji przez proteasomy. Uwolniony NF-κB wędruje do jądra komórkowego, łączy się z regionami promotorowymi niektórych genów i aktywuje syntezę wielu cytokin i chemokin, cząsteczek adhezyjnych i cykliny D, gwarantujących komórce wzrost i przeżycie. Inhibicja proteasomów prowadzi do zahamowania aktywności NF-κB wskutek zablokowania degradacji I-κB. Dochodzi do wzrostu stężenia białek proapoptotycznych, m.in. białka Bcl-2, co stymuluje uwalnianie cytochromu C, aktywuje kaskadę kaspaz i prowadzi do apoptozy. Aktywowany NF-κB gra także dużą rolę w ekspresji komórkowych cząsteczek adhezyjnych, takich jak VCAM-1, przez które komórki szpiczaka mnogiego mogą wiązać się ze zrębem. Powoduje to zwiększenie wydzielania interleukiny-6 przez komórki zrębu, co hamuje apoptozę i odpowiada za oporność na chemioterapię. Bortezomib, częściowo przez swój hamujący wpływ na NF-κB, zapobiega zwiększonej produkcji IL-6 i przyleganiu komórek szpiczaka do zrębu.