21 kwietnia 1920 r. poślubił lady Dorothy Cavendish (28 lipca 1900 – 21 maja 1966), córkę Victora Cavendisha, 9. księcia Devonshire, i lady Evelyn FitzMaurice, córki 5. markiza Lansdowne. Harold i Dorothy pozostali małżeństwem do końca jej życia, mimo kilkuletniego romansu pani Macmillan z Robertem Boothbym, który mógł być ojcem najmłodszej córki Dorothy. Romans żony mógł być przyczyną załamania nerwowego Macmillana w 1931 r.
Harold i Dorothy mieli razem syna i trzy córki: Maurice Victor Macmillan (27 stycznia 1921 – 10 marca 1984), wicehrabia Macmillan of Ovenden Ann Caroline Macmillan (1923– 2016), żona Juliana Fabera, miała dzieci, jej synem jest polityk konserwatywnym David Faber Catherine Macmillan (1926 – 1991), żona polityka konserwatywnego Juliana Ameryego, miała dzieci Sarah Macmillan (1930 – 1970)
Kariera polityczna Macmillan został wybrany do Izby Gmin w wyborach powszechnych 1924 r. jako reprezentant okręgu Stockton-on-Tees. Miejsce w parlamencie utracił po wyborach 1929 r., ale odzyskał je już w 1931 r. Lata 30. spędził w tylnych ławach parlamentu jako krytyk polityki appeasementu. W 1938 r. opublikował swoją książkę The Middle Way.