Swoje pierwsze stanowisko w administracji rządowej otrzymał w 1940 r., kiedy Winston Churchill mianował go parlamentarnym sekretarzem w ministerstwie zaopatrzenia. W 1942 r. został podsekretarzem stanu w ministerstwie ds. kolonii. W latach 1942–1945 był ministrem-rezydentem w Afryce Północno-zachodniej. Pod koniec II wojny światowej był również doradcą politycznym przy gen. Haroldzie Alexandrze, głównodowodzącym wojsk alianckich na obszarze śródziemnomorskiego teatru działań wojennych.
W latach 1941–1943 kierował Brytyjską Komisją Rewindykacyjną (British Council) w Londynie, która monitorowała niemieckie grabieże dziedzictwa kultury w okupowanej Europie. Polskę w Komisji Macmillana reprezentował mjr dr Karol Estreicher jr (1906-1984) jako kierownik Biura Rewindykacji Strat Kulturalnych rządu RP w Londynie [źródło: D. Matelski, Karol Estreicher jr 1906-1984 – biografia wielkiego Polska. Przedmowa: Zbigniew K. Witek, t. II (1939–1945), Kraków 2017, s. 392–414 i zdj. 640].