Manon została aresztowana jako nierządnica i ma zostać deportowana. Wysiłki des Grieux w celu jej uwolnienia nie powiodły się i kobieta ma razem z innymi więźniarkami zostać wysłana do Luizjany. Lescaut przekupuje strażnika, by ułatwić siostrze ucieczkę, jednak ten plan zawodzi. Manon dołącza do grupy wsiadających na statek i ma być wywieziona mimo litości, z jaką patrzy na nią, tak młodą i piękną, tłum. Rozpacz des Grieux sprawia, że kapitan statku pozwala mu wyjechać za ocean razem z ukochaną.
Akt IV
Des Grieux i Manon osiedlili się w Nowym Orleanie, jednak na urodę kobiety zwrócił uwagę bratanek gubernatora, co stało się przyczyną pojedynku z des Grieux. Kawaler, myśląc, iż zabił swojego przeciwnika, ucieka razem z Manon na pustynię, licząc na odnalezienie schronienia w jednej z wiosek założonych przez osadników brytyjskich. W czasie długiej i wyczerpującej wędrówki kobieta traci siły. Próba dostarczenia jej wody nie przynosi powodzenia i Manon Lescaut umiera w ramionach zrozpaczonego des Grieux.