Natomiast sprzężenia pomiędzy systemami neuroprzekaźników sprawiają, że ich dalsze, pośrednie skutki działania są znacznie bardziej złożone i trudniejsze do określenia. Niemniej jednak, istnieją dwa modele teoretyczne działania leków przeciwdepresyjnych, które uznaje się za najbardziej trafne:
Model wpływu na wrażliwość receptorów synaptycznych thumb|Wpływu leku przeciwdepresyjnego na:1) ilość neuroprzekaźnika w synapsach (fioletowy),2) receptory synaptyczne dla neuroprzekaźników (ciemnozielony),3) stan kliniczny pacjenta (kolor jasnozielony). Po rozpoczęciu terapii lekiem przeciwdepresyjnym ilość neuroprzekaźnika w połączeniach synaptycznych stosunkowo szybko wzrasta. Wskutek tego, stopniowo dochodzi do obniżenia się progu wrażliwości receptorów synaptycznych, co określa się mianem desensytyzacji receptorów (ang. desensitization). Czasowa zbieżność tego skutku działania leków przeciwdepresyjnych z obserwowaną po ich zastosowaniu redukcją objawów depresyjnych pozwala przyjąć, że owe zmiany receptorowe są istotnym elementem mechanizmu ich terapeutycznego działania – innymi słowy, pośredniczą w uzyskiwaniu poprawy klinicznej.