W czasach najazdów tatarskich Chmielnik był własnością Oleśnickich. Ich staraniom Chmielnik zawdzięcza prawa miejskie nadane przez króla Zygmunta Augusta w 1551. Około 1558 ówczesny właściciel miasta Jan Oleśnicki zamienił kościół na zbór kalwiński, zapoczątkowując protestancki epizod miasta. Ostatni proboszcz katolicki został wygnany z miasta około 1562. Nowe miasto Chmielnik usytuowano na wschód od istniejącej wsi o tej samej nazwie (obecnie Przededworze). Pod koniec lat 60. XVI wieku miejscowość stała się centrum braci polskich, którzy mieli tutaj własną szkołę i odbywali synody (ostatni w 1592).
W 1580 król Stefan Batory nadał przywilej organizowania kolejnych jarmarków. Około 1592 właściciele miasteczka przeszli na kalwinizm i przekazali budynek zboru swoim współwyznawcom, ale bracia polscy pozostali w miasteczku, jeszcze około 1610 roku synody kalwińskie upominały właścicieli, by nie pozwalali arianom na własne nabożeństwa. Staraniem pastora Franciszka Płachty Secemińskiego większość mieszkańców przeszła na kalwinizm.