W 1630 Chmielnik przeszedł na własność kalwińskiej rodziny Gołuchowskich. Wybudowany w latach 1634–1636 nowy, obszerny i murowany zbór został spalony w okresie potopu szwedzkiego, ale staraniem rodziny Gołuchowskich został odbudowany. W Chmielniku odbywały się w synody kalwińskie, działała też szkoła na bardzo dobrym poziomie.
Zbór kalwiński istniał do roku 1689 kiedy to, po procesie wytoczonym kalwinistom, zamknięto go i szkołę, a budynek kościoła przekazano kościołowi katolickiemu. Choć kalwiniści są notowani w mieście przez jeszcze 30 lat, po zamknięciu zboru miasteczko podupadło.
XVII wieku sięga historia społeczności żydowskiej Chmielnika, w którym, na podstawie przywileju wydanego przez Krzysztofa Gołuchowskiego, zaczęli osiedlać się Żydzi sefardyjscy wygnani z Hiszpanii. Synagoga została wzniesiona w XVIII w. Zajęcie przez Żydów opuszczonych domów i sklepów wygnanych chmielnickich arian (1658) przyczyniło się do dalszego rozwoju ekonomicznego gminy żydowskiej.