Zmorzony snem, składał głowę na stopniu ołtarza, a nieco pokrzepiony znów podejmował modlitwę. Treścią jego modlitwy najczęściej było wstawiennictwo za ludźmi, za grzesznikami, ale wstawiał się także za Żydów, muzułmanów i pogan. Modlił się za tych, którzy tkwili w ciemnościach „włącznie z potępionymi w piekle, nad którymi ronił gorzkie łzy”.

Centralne miejsce w jego modlitwie zajmował Chrystus ukrzyżowany oraz dialog z Nim za pośrednictwem Pisma Świętego i pism duchowych. Dominik często wpatrywał się w przedstawienia Ukrzyżowanego i skłaniał się przed nimi. Tak go też często malował Fra Angelico na swych freskach. W jedności z cierpieniami Zbawiciela Dominik nie stronił, zgodnie ze zwyczajami duchowymi średniowiecza, od fizycznych umartwień, postów, nakładania potrójnego łańcucha w czasie nocnych czuwań, a także biczowania. Używał do tego tzw. dyscypliny z żelaznymi łańcuszkami i mówił: Twoja dyscyplina kieruje mnie prosto ku mojemu celowi. Z szacunku dla przykładu św. Dominika, bracia po jego śmierci ustalili, że codziennie po komplecie będą przyjmowali dyscyplinę z gałązek na obnażone plecy, odmawiając Miserere lub De Profundis. Nosił ze sobą nieustannie Ewangelię Mateusza oraz Listy Pawłowe. Oddawał się też lekturze innych pism duchowych.