Pierwsze obserwacje sugerowały autosomalnie dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją dla aganglionozy długoodcinkowej i autosomalny recesywny z niską penetracją dla postaci krótkoodcinkowej.
+ Porównanie długoodcinkowej i krótkoodcinkowej postaci choroby Hirschsprunga Kryterium L-HSCR S-HSCR Płeć (M:K) 1,75:1 5,5:1 Częstość 19% 81% Dziedziczenie Dominujące Złożone albo recesywne Penetracja (M:K) 52%:40% 17%:4% Ryzyko u potomstwa (M:K) 17%:13%33%:9% 5%:1%5%:3%
Wady towarzyszące W około 30% przypadków choroba Hirschsprunga występuje jako składowa zespołów wad wrodzonych, w 70% jest wadą izolowaną. Inne wady wrodzone spotyka się w 18% przypadków choroby Hirschsprunga. Najczęściej zespoły wad, w których obrazie klinicznym stwierdza się chorobę Hirschsprunga, są spowodowane aberracjami chromosomalnymi; nieprawidłowy kariotyp stwierdza się u 12% pacjentów, a najczęstszą przyczyną jest trisomia 21 (zespół Downa). Zespół Downa jest rozpoznawany u 2 do 10% pacjentów z potwierdzoną chorobą Hirschsprunga. Dla przypadków występujących z trisomią 21 charakterystyczna jest znacznie wyższa prewalencja choroby u mężczyzn (M:K 5,5-10,5) i przewaga postaci z krótkim segmentem (S-HSCR).