Od XVII wieku dzięki opiece kalwińskiej linii Radziwiłłów na Birżach i Dubinkach Węgrów stał się ważnym ośrodkiem wyznania ewangelicko-augsburskiego dla Podlasia i Mazowsza. Tutaj została przeniesiona parafia luterańska z Warszawy i tutaj ze względu na obowiązującą w województwie mazowieckim nietolerancję religijną do 1788 roku odbywały się synody protestanckie. Na XVI wiek przypada także powstanie w Węgrowie gminy żydowskiej, której największy rozwój miał miejsce w drugiej połowie XIX wieku, gdy Żydzi stanowili 62% mieszkańców miasta.
W połowie XVII wieku właścicielem miasta był Bogusław Radziwiłł. Za jego sprawą nastąpił rozwój sukiennictwa. Sprowadzeni przez niego szkoccy koloniści zbudowali w Węgrowie manufaktury. Nie istniały one jednak długo, gdyż w tym samym czasie Węgrów zaczął chylić się ku upadkowi. Podczas Potopu w 1657 roku miasto zostało spalone i ograbione przez wojska siedmiogrodzkie Jerzego Rakoczego i Szwedów.
W 1630 roku kościół kalwiński został przebudowany na kościół rzymskokatolicki.