W maju 2005 roku Prezydent Miasta Krakowa Jacek Majchrowski złożył wniosek o dofinansowanie projektu utworzenia Muzeum ze środków Ministerstwa Kultury. Ówczesny minister kultury Waldemar Dąbrowski przyznał na realizację projektu 4 mln złotych.
Projekt budynku Muzeum wybrano w drodze konkursu w 2007 roku. Jedenastoosobowe jury pod przewodnictwem Konrada Kucza-Kuczyńskiego rozstrzygnęło konkurs nagradzając pracę Claudia Nardiego i Leonarda Marii Proliego. Budowa rozpoczęła się w grudniu 2009 roku, a zakończyła oddaniem budynku w listopadzie 2010. Otwarcie MOCAK-u odbyło się 19 maja 2011. Towarzyszyło mu otwarcie wystaw: Historia w sztuce, Kolekcja MOCAK-u, Nagroda Fundacji Vordemberge-Gildewart, Maurycy Gomulicki. Bibliophilia, Biblioteka Mieczysława Porębskiego (stała ekspozycja MOCAK-u), ALIAS: Madeleine Sante – wystawa programowa Miesiąca Fotografii w Krakowie.
Dyrektorzy Maria Anna Potocka (2010–2024) Grzegorz Kuźma (2024–2025, p.o.) Adam Budak (1.08.2025–11.05.2026) Grzegorz Kuźma (od 12.05.2026, p.o.)