W czasie rządów cesarza Septymiusza Sewera stał się ważnym urzędnikiem w Cesarstwie. Gdy miał około trzydziestu lat, znakomity prawnik, prefekt pretorianów i przyjaciel cesarza Fulwiusz Plaucjan mianował Makrynusa zarządcą swych majątków. Być może po 205, gdy usunięto Plaucjana, Makrynus został zesłany do Afryki, skąd powrócił dzięki wstawiennictwu prefekta Rzymu Lucjusza Fabiusza Kilona. Między rokiem 205 a 208 został prefektem cesarskiego skarbu (advocatus fisci). Na tę nominację mógł już mieć wpływ młody Karakalla. Kolejnym awansem w karierze było stanowisko zarządcy cesarskiej poczty (praefectus vehiculorum per Flaminiam) przy ważnej drodze Flaminijskiej (via Flaminia). Około 208 sprawował jeden z urzędów prokuratorskich.
Karakalla mianował Makrynusa prokuratorem swych osobistych majątków (procurator rei privatae).