Prawa miejskie nadane zostały w 1625 roku. Kościół parafialny w Nowym Żmigrodzie p. w. św. Piotra i Pawła, wybudowany pierwotnie w XVI wieku, był kilkakrotnie odbudowywany, m.in. w roku 1643. Potop szwedzki zakończył okres dobrobytu. Jan Kazimierz Waza, w pierwszych dniach stycznia 1656, odwiedził miasto, idąc trasą z Biecza do Dukli i Krosna. W 1657 doszło do najazdu na Nowy Żmigród współpracującego ze Szwedami księcia Siedmiogrodu Jerzego II Rakoczego. W 1694 r. wybuchł w Żmigrodzie olbrzymi pożar.
W styczniu 1770 r. w ramach konfederacji barskiej działały tu oddziały Skotnickiego i Karola Radziwiłła (dziedzica Żmigrodu), w których byli nie tylko Polacy, ale i Łemkowie. 21 lipca 1770 r. na przełęczy Majdan koło Bartnego i pod Żmigrodem doszło do starć Konfederatów z wojskami rosyjskimi. W Nowym Żmigrodzie na cmentarzu postawiono im pamiątkowy pomnik, a w południowej części regionu znajdują się groby konfederatów i upamiętniające je wzgórze Trzech Krzyży.