W 1522 r. wybuchł olbrzymi pożar Żmigrodu, więc Zygmunt I Stary na prośbę dziedziców Andrzeja Stadnickiego i Czesława Wojszyka zwolnił miasto od podatków na 12 lat. W 1545 r. nadano dla miasta prawo na jarmarki i połączył beneficium Nowego ze Starym Żmigrodem. Andrzej Stadnicki, syn Mikołaja, podkomorzy przemyski i kasztelan sanocki, posiadał okoliczne wioski oraz Krempną. Potem dziedziczył je jego syn Mikołaj. W 1577 roku, jak podają lustratorzy, miasto spłonęło powtórnie.
Znaczne nasilenie osadnictwa wołoskiego nastąpiło w XVI wieku., co spowodowało ponowne lokacje na prawie wołoskim, wsi wcześniej lokowanych na prawie niemieckim. Wzajemne przenikanie różnych narodowości, kultur, religii i gospodarki przyczyniło się do powstania odrębnej grupy etnicznej Łemków wyznania greckokatolickiego. W późniejszym okresie część Łemków przeszła na prawosławie, stąd widoczne w krajobrazie beskidzkim cerkwie, oprócz greckokatolickich także prawosławne.
W 1603 roku Andrzej Stadnicki odnowił klasztor dominikański.
XVI–XVIII wiek w. był okresem rozkwitu gospodarczego Nowego Żmigrodu. Rozkwit ten i bogactwo przyciągały na tereny Nowego Żmigrodu oprócz kupców także bandy węgierskich rabusiów zwanych „tołhajami”. Napadali oni na handlarzy przemierzających trakt winny z Węgier do Polski.