W XVI w., w czasach wzrostu zagrożenia ze strony Imperium Osmańskiego, zamek został przebudowany w stylu renesansowym i dodatkowo umocniony. W 1582 r. dzięki małżeństwu z Zuzanną Serédy, córką Jerzego a wnuczką Kaspra Serédy, zamek wszedł w ręce Janusza Ostrogskiego, jednego z najbogatszych magnatów Rzeczypospolitej. W roku 1601 Ostrogski za 80 tys. czerwonych złotych sprzedał dobra makovickie Zygmuntowi Rakoczemu, wówczas żupanowi borszodskiemu i turniańskiemu.
W czasie powstania Bethlena Gábora w listopadzie 1619 r. wynajęci w Polsce Lisowczycy rozbili w bitwie pod Humennem (Humiennem) osłaniającą kraj armię Jerzego I Rakoczego, po czym ścigając rozbite wojska siedmiogrodzkie obległy pokonanego wodza w zamku Makovica. Nie byli jednak w stanie go zdobyć i wycofali się. Na początku marca 1666 r. miały tu miejsce uroczystości weselne Franciszka I Rakoczego z Heleną Zrinską, zaś dziesięć lat później zmarł w zamku sam Franciszek I Rakoczy.