W latach 1648, 1665 i 1667 zamek oparł się Kozakom, a w 1676 r. atakom wojsk tureckich i tatarskich pod wodzą Ibrahima Szejtana. Przed 1675 r. z inicjatywy Mikołaja Hieronima Sieniawskiego hetmana polnego koronnego zamek otoczono czworobokiem fortyfikacji ziemnych typu nowoholenderskiego z czterema bastionami. W związku z wybuchem Powstania kuruców na Węgrzech, w dniu 6 maja 1703 roku na zamku w Brzeżanach doszło do spotkania kuruców i przywódcy chłopów węgierskich z księciem Franciszkiem II Rakoczym, w związku z czym 12 maja Franciszek Rakoczy podpisał tzw. patent brzeżański (nazywany też odezwą brzeżańską), w którym nawoływali Węgrów do zbrojnej walki przeciwko Austrii.
Po śmierci ostatniego z Sieniawskich Adama Mikołaja (zm. 1726) zamek przeszedł na własność Czartoryskich. Stało się to za sprawą małżeństwa Zofii, córki Adama z Augustem Czartoryskim. Później właścicielami zamku byli Lubomirscy i Potoccy. W 1772 roku Brzeżany znalazły się w zaborze austriackim, zniwelowano wtedy wały obronne, zasypano fosę, zlikwidowano garnizon wojskowy. Właścicielowi zamku Aleksandrowi Potockiemu Austriacy nakazali też obniżenie bastei o rozebranie górnych kondygnacji pięciobocznej baszty. W 1778 r. Brzeżany przeszły w ręce Lubomirskich. W końcu XVIII wieku zamek nie był już zamieszkany. Własnością Potockich Brzeżany stały się w roku 1816.