Dzieje nowożytne thumb|280px|Port w stolicy wyspy Agia Marina W okresie panowania bizantyńskiego wyspa została podporządkowana wyspiarskiej prowincji z siedzibą na Samos. W XIII wieku była okupowana przez genueńczyków, a następnie przez wenecjan. W roku 1309 Leros zajęli i ufortyfikowali Joannici. W roku 1505 osmański admirał Kemal Reis z trzema galerami i siedemnastoma innymi okrętami obległ zamek, ale nie potrafił go zdobyć. Próba, z większą liczbą okrętów, została powtórzona w roku 1508, ale ponownie bez skutku. Zgodnie z legendą wyspę ocalił wówczas ostatni żyjący jeszcze, 18-letni rycerz-zakonnik, który kazał kobietom i dzieciom założyć zbroje poległych obrońców, by przekonać Turków, że garnizon broniący Leros jest wciąż silny. W końcu jednak, 24 grudnia 1522 roku, na mocy układu pokojowego pomiędzy sułtanem a Wielkim Mistrzem Zakonu, Philippe Villiers de L’Isle Adam, Leros wraz z innymi wyspami Dedokanezu przeszła pod panowanie tureckie na długie 400 lat.
W roku 1821, podczas wojny o niepodległość, wyspa została oswobodzona i stała się ważną bazą zaopatrzeniową greckiej marynarki wojennej.