jeszcze przed rozpoczęciem zdjęć odbył kilkumiesięczne treningi bokserskie i wytrzymałościowe. Za rolę w tym obrazie otrzymał swoją pierwszą nominację do Oscara (dla najlepszego aktora pierwszoplanowego). W 2004 znalazł się na liście 40 najbogatszych osób w Stanach Zjednoczonych, które nie ukończyły 40. roku życia. W 2005 został wpisany do Księgi rekordów Guinnessa, jako że w ciągu 24 godzin obecny był na rekordowych trzech premierach filmowych. Za główną rolę w filmie W pogoni za szczęściem (2006) uzyskał swoją drugą w karierze nominację do Oscara dla najlepszego aktora pierwszoplanowego.
W kwietniu 2007 został określony przez tygodnik „Newsweek” mianem najbardziej wpływowego aktora w Hollywood. 10 grudnia 2007 pozostawił odcisk swojej dłoni i stopy przed Grauman’s Chinese Theatre na Hollywood Boulevard. Cztery dni później premierę miał kolejny film z jego udziałem, Jestem legendą. Jeden z recenzentów napisał, że sukces komercyjny obrazu „ugruntował pozycję Smitha jako najbardziej dochodowej postaci w Hollywood”. Sukces kasowy osiągnął również kolejny film ze Smithem w roli głównej – Hancock (2008), który przyniósł twórcom 600 mln dol. przychodu. W 2008 magazyn „Forbes” uznał Smitha za najlepiej zarabiającego aktora na świecie, z rocznym dochodem powyżej 80 mln dol.