W 1956 powrócił do Irlandii, był nauczycielem prawa. W 1959 wstąpił do benedyktyńskiego opactwa Ealing w Londynie. Studiował teologię w Rzymie w czasach II Soboru Watykańskiego. Uroczyste śluby monastyczne złożył i przyjął święcenia kapłańskie w 1963. W tradycji ojców pustyni odkrył praktykę medytacji, przekazaną Zachodowi przez Jana Kasjana – mistrza św. Benedykta. Od tego czasu poświęcił się całkowicie nauczaniu medytacji chrześcijańskiej. W 1975 roku wraz z ojcem Laurence'em Freemanem OSB założył istniejące do dziś Centrum Medytacji Chrześcijańskiej w Londynie, a w 1977 klasztor benedyktyński w Montrealu, który zainspirował jeden z ruchów odnowy kontemplacyjnej w Kościele. Zmarł przedwcześnie na raka w klasztorze w Montrealu.
Zalecał praktykowanie medytacji dwa razy dziennie, rano i wieczorem, nie widząc przy tym przeszkód w zintegrowaniu jej z innymi formami modlitwy. Nauczał, że medytacja nie jest wyobrażaniem sobie Boga, czy myśleniem o Bogu, ale obcowaniem z Bogiem.
Co roku organizowane jest w różnych częściach świata Seminarium Johna Maina (The Annual John Main Seminar), którego gośćmi są wybitne osobistości życia duchowego różnych wyznań chrześcijańskich.