Knuth znacząco rozwinął algorytmikę, opracował teoretycznie wiele zagadnień z zakresu matematyki i informatyki, m.in. algorytm znajdujący podciągi w ciągach znaków (Algorytm Knutha-Morrisa-Pratta), algorytm Knutha-Bendixa. Jest autorem lub współautorem około 420 publikacji i artykułów, 32 książek wydanych w wielu językach, posiada 5 patentów. Otrzymał wiele doktoratów honoris causa. Spośród licznych medali i odznaczeń ważniejsze są: Nagroda Grace Murray Hopper (1971), Nagroda Turinga (1974), Narodowy Medal Nauki (1979), Medal Johna von Neumanna (1995), Nagroda Harveya (1995), Nagroda Kioto (1996).
Zajmował się też analizą starobabilońskich procedur obliczeniowych, uznając je za prawdziwe algorytmy, a ówczesną tablicę odwrotności sześciocyfrowych liczb sześćdziesiątkowych – za wielkie osiągnięcie informatyczne starożytnościD. E. Knuth, Ancient Babylonian algorithms, Communications of ACM 15, 1972, s. 671-677, J. Waszkiewicz, System informatyczny jako składnik kultury (studium przypadku matematyki babilońskiej), Prace Naukowe Politechniki Wrocławskiej, nr 19, 1987, s. 30-35..
Życie prywatne Knuth ożenił się w 1961 z Nancy Jill Carter, mają dwójkę dzieci – Johna Martina i Jennifer Sierrę. Gra na organach, które sam zaprojektował;