Na czele ugrupowania stanęła wówczas Angela Merkel.
Wolfgang Schäuble pozostał deputowanym do Bundestagu, a w 2002 objął funkcję wiceprzewodniczącego opozycyjnego wówczas klubu deputowanych CDU/CSU. Znalazł się w gronie najbliższych współpracowników Angeli Merkel, w kampanii wyborczej do Bundestagu w 2005 był jej ekspertem do spraw bezpieczeństwa i polityki zagranicznej.
W powołanym w listopadzie 2005 pierwszym rządzie Angeli Merkel, tworzonym przez tzw. wielką koalicję (CDU/CSU i SPD), objął stanowisko ministra spraw wewnętrznych. W zaprzysiężonym w październiku 2009 rządzie koalicyjnym CDU-FDP dotychczasowej kanclerz przeszedł na urząd ministra finansów. Pozostał na tym stanowisku także w utworzonym w grudniu 2013 trzecim gabinecie Angeli Merkel, tworzonym przez odnowioną koalicję chadeków i socjaldemokratów.
24 października 2017 został wybrany na przewodniczącego Bundestagu, otrzymując 501 głosów. W konsekwencji zrezygnował z funkcji rządowej. Niższą izbą niemieckiego parlamentu kierował do 26 października 2021, gdy w kolejnej kadencji zastąpiła go socjaldemokratka Bärbel Bas.
Zmarł 26 grudnia 2023 wskutek choroby nowotworowej.