Do walki z zamachowcami zostaje wysłana grupa zadaniowa, złożona z trzech funkcjonariuszy.
W rozgrywce pojawiają się elementy znane z ostatniej części serii Call of Juarez, Więzy krwi: kołowy infrest do zmiany broni, efekt bullet time oraz synchroniczne otwieranie drzwi. Do nowości należą m.in.: system kooperacji (zmiana postaci w czasie rzeczywistym), możliwość korzystania z dwóch różnych broni palnych jednocześnie, nowy model jazdy (wzorowany na serii Grand Theft Auto) i rozbudowany system walki wręcz.
Gracz może wyłączyć tryb kooperacji. Postaciami steruje wtedy sztuczna inteligencja.
Zabicie zbyt wielu cywili powoduje zakończenie gry.
Postacie Ben McCall – policjant z Los Angeles, weteran wojny w Wietnamie, potomek pastora Raya McCalla. Eddie Guerra – agent DEA, nałogowy hazardzista, łamie prawo dla własnych korzyści. Kim Evans – agentka FBI (brak szczegółowych informacji na temat postaci). Flaco – informator, zabity przez ludzi Jesusa. Jesus – gangster powiązany z zamachowcami.
Bronie Gra ma oferować blisko 30 różnych rodzajów broni. Wśród nich znajdują się pistolety, strzelby, miniguny, karabiny, wyrzutnie rakiet i granaty. Ekwipunek jest wybierany przez gracza indywidualnie.