Po wybuchu I wojny światowej Keyes został, w stopniu komodora, dowódcą wszystkich brytyjskich okrętów podwodnych, operujących w rejonie Morza Północnego. Jego jednostki, pod jego osobistym dowództwem, wzięły udział w bitwie koło Helgolandu 28 sierpnia 1914 roku. 8 lutego następnego roku objął stanowisko szefa sztabu kontradmirała Cardena, dowodzącego siłami Royal Navy w operacji dardanelskiej. Pozostał na tym stanowisku pod nowym dowódcą, kontradmirałem . W połowie 1916 roku powrócił do Wielkiej Brytanii, na krótko obejmując dowództwo pancernika „Centurion”. 10 kwietnia 1917 roku został awansowany do stopnia kontradmirała (Rear Admiral) i objął dowództwo tzw. , połączonych sił marynarki, lotnictwa i obrony wybrzeża, odpowiedzialnych za bezpieczeństwo wód w rejonie kanału La Manche i Cieśniny Kaletańskiej. Na tym stanowisku Keyes podjął szereg zdecydowanych i często spektakularnych działań, by uniemożliwić niemieckim U-Bootom przedzieranie się na Ocean Atlantycki.