Odkrycia archeologiczne wskazują na dużą zamożność mieszkańców i sugerują rozmyślne trzymanie się z dala od greckiej polityki (brak też widocznych wpływów egipskich)Davies, s. 55. Po śmierci Aleksandra Wielkiego Cyrena znalazła się w rękach dynastii Ptolemeuszy, a następnie przeszła w ręce Rzymian i ważnym ośrodkiem prowincji Kreta i Cyrenajka.
Z Cyreny pochodzili tacy słynni filozofowie i uczeni starożytności jak: Arystyp, Karneades, Eratostenes i poeta Kallimachos oraz późniejszy biskup Ptolemaidy Synezjusz.
W okresie greckim jeden z głównych towarów eksportowych Cyreny na cały obszar śródziemnomorski, objęty monopolem państwowym, stanowił sylfion (łac. silphium), sok o znaczeniu medycznym pozyskiwany z niezidentyfikowanej dziś rośliny, która wyginęła w czasach rzymskich.
Okres rzymski W czasach Sulli mieszkańcy miasta zostali podzieleni na cztery grupy: obywatele, rolnicy, obcy i Żydzi. Ci ostatni zostali pozbawieni równych praw, jakie mieli w stosunku do pozostałych grup za czasów Ptolemeuszy. W połączeniu z aspektami religijnymi wywoływało to rozruchy. Do powstań doszło między innymi w 73 za czasów Wespazjana i ponownie w latach 115–117 za panowania cesarza Trajana.