W czasach, gdy wobec słabości państwa niejednokrotnie to biskup był obrońcą nie tylko ubogich, ale wszystkich swoich diecezjan przed zagrożeniami zewnętrznymi, niewykluczone, że zarówno ludność Cyrenajki, jak i patriarcha Teofil, widzieli w Synezjuszu, wielkim właścicielu ziemskim, przede wszystkim obrońcę przed napadami zewnętrznymi i niesprawiedliwością urzędników cesarskich.
Cztery lata, podczas których przyszło mu sprawować urząd biskupi, naznaczone były ciężkimi doświadczeniami osobistymi. W początkach jego rządów zmarli jeden po drugim jego trzej synowie i żona. Później, w obronie uciśnionego ludu i praw Kościoła, zmuszony był wystąpić przeciw prefektowi Andronikowi, który nie zgadzał się na prawo azylu w świątyni. Na synodzie ptolemaidzkim rzucił nań wielką ekskomunikę. Występował też w obronie czystości wiary przeciw niektórym kapłanom z sekty Eunomiusza, którzy przeniknęli na teren jego diecezji i starali się pozyskać zwolenników. Napisał w tej sprawie list pasterski (List 5), w którym zaklinał księży, aby z całym zapałem i czujnością strzegli lud przed fałszywymi nauczycielami. W 411 roku korzystając ze słabości namiestnika Inocencjusza hordy koczowników, Maketów i Asurianów, wtargnęły do Cyrenaiki, pustosząc kraj. Synezjusz wykazał duże zdolności militarne, organizując obronę przeciw nim.