Papiestwo zostało wtedy ośmieszone do tego stopnia, że zarówno Klemens, jak i jego następcy zaczęli zachowywać znacznie większy umiar w mieszaniu się w sprawy pozakościelne. Aby polepszyć relacje z Karolem, papież odmówił unieważnienia małżeństwa Henryka VIII z Katarzyną Aragońską (ciotką Karola). Pokój barceloński, zawarty pomiędzy Karolem i papieżem Klemensem w roku 1529, oznaczał cieplejsze stosunki obu władców, określał Królestwo Hiszpanii obrońcą wiary katolickiej oraz uznawał Karola za prawowitego króla Lombardii. W zamian za to hiszpańska interwencja zbrojna pomogła w rozbiciu powstania w Republice Florenckiej.
W 1543 roku Franciszek I, król Francji, ogłosił swój bezprecedensowy sojusz z sułtanem osmańskim Sulejmanem Wspaniałym oraz przystąpił do okupacji hiszpańskiej Nicei. Henryk VIII, który żywił ogromną niechęć do Francuzów, przystąpił wraz z Karolem do inwazji na terytoria francuskie. Pomimo rozbicia armii hiszpańskiej w bitwie pod Ceresole w Sabaudii, siły Henryka radziły sobie lepiej i ostatecznie Francja została zmuszona do przyjęcia w roku 1544 warunków pokojowych. Austriacy dowodzeni przez młodszego brata Karola, Ferdynanda, zaangażowali się w walki z Turkami na Bałkanach.