W latach 1743–1744 ponownie zamieszkiwał w klasztorze Dawid Garedżi.
W 1744 został wybrany na Katolikosa-Patriarchę Wschodniej Gruzji, pierwszego po okresie okupacji wschodniej Gruzji przez osmańską Turcję oraz jej pełnego podporządkowania Persji. W tym samym roku władzę w Kartlii objął Tejmuraz II, zaś w Kachetii – jego syn Herakliusz II. Antoni poparł przeprowadzane przez nich reformy wewnętrzne i opowiadał się za zjednoczeniem obydwu królestw (co stało się ostatecznie w 1762, pod berłem Herakliusza II, po śmierci jego ojca). Antoni I przeprowadził również reformy w Kościele, ujednolicając ryt nabożeństw i otwierając szereg nowych szkół duchownych. Na bieżąco zapoznawał się z pracami teologów ormiańskich i katolickich, tolerował obecność na terenie Gruzji misjonarzy nieprawosławnych (np. kapucynów), licząc na napływ zagranicznego kapitału do kraju i jego pozytywny wpływ na zrujnowaną gospodarkę gruzińską. Z powodu jego tolerancji wobec katolików został w 1755, po ich wygnaniu z Kartlii przez Tejmuraza II, oskarżony o zdradę prawosławia. 16 grudnia 1755 Sobór Lokalny Gruzińskiego Kościoła Prawosławnego ogłosił go heretykiem, pozbawił godności Katolikosa-Patriarchy i prawa odprawiania nabożeństw. Przez osiemnaście miesięcy przebywał w więzieniu, po czym pozwolono mu wyjechać do Rosji.