Rozgrywka BioShock Infinite, podobnie jak poprzednie gry z serii, jest grą typu first-person shooter z elementami gry fabularnej. Gracz do przemieszczania się po mieście wykorzystuje przymocowany do ręki hak, system kolei łączących poszczególne części miasta o nazwie Skyline oraz inne środki transportu w celu znalezienia Elizabeth. W celu eliminacji przeciwników, bohater może używać broni na wiele sposobów. Dzięki środkom o nazwie Wigor DeWitt zyskuje nowe moce i umiejętności (są to odpowiedniki plazmidów i toników znanych z poprzednich części gry). Wigor aktywuje nowe moce takie jak telekineza, manipulacja elektrycznością czy kontrolowanie NPCów. W przeciwieństwie do poprzednich części, gracz wybiera umiejętności już na stałe, nie mogą one zostać usunięte ani zmienione, co kładzie nacisk na konsekwencje wyborów, jakich dokona gracz. W grze zamiast znanej z poprzednich części substancji EVE znajdziemy sole do "zasilania" naszych mocy.