Gdy gracz odnajdzie już Elizabeth, która też jest wyposażona w pewne moce, musi z nią współpracować w celu ucieczki z Columbii. Na przykład, Elizabeth może przywołać burzę nad wrogami, a DeWitt wywołać wyładowania, które wykończą przeciwników. Gracz nie będzie miał jej pod kontrolą, ale Elizabeth będzie reagowała na zachowanie gracza oraz odpowiednio do sytuacji, podobnie jak sztuczna inteligencja w grze Left 4 Dead, według Levine'a. Poza tym, Elizabeth może oddziaływać na rozdarcia w materii czasoprzestrzeni przywołując różne obiekty. Gracz nie będzie musiał chronić dziewczyny. Levine stwierdził, że współpraca z Elizabeth nie jest w żadnym wypadku rodzajem misji eskortowej, przypominając, że graczom nie podobało się zadanie ochrony Little Sisters pod koniec gry BioShock.
Parze bohaterów będzie usiłowało przeszkodzić wielu przeciwników. Poza Songbirdem, który ma za zadanie wydrzeć Elizabeth z rąk gracza, poluje na nich Złota Rączka (pierwotnie nazywany Alpha), golem przypominający androida z ludzkim sercem i głową.