23 kwietnia 2005 roku wystartował w turnieju PRIDE Middleweight GP, skupiającym czołowych zawodników organizacji w wadze średniej (do 93 kg). W pierwszej rundzie, na gali Pride Total Elimination 2005, zmierzył się z Amerykaninem Danem Hendersonem. Nogueira po ośmiu minutach walki poddał go dźwignią na staw łokciowy i tym samym awansował do ćwierćfinału. Odbył się on 26 czerwca 2005 roku na gali Pride Critical Countdown 2005, a jego rywalem był rodak, Maurício Rua. Po trzyrundowym, zaciętym pojedynku sędziowie orzekli jednogłośnie zwycięstwo Ruy, jak się później okazało tryumfatora całego turnieju. Walka ta została uznana przez branżowy portal sherdog.com za pojedynek roku. Była to zarazem pierwsza porażka Nogueiry w PRIDE.

Po przegranej z Ruą, Nogueira nie walczył przez prawie rok. Powrócił na ring 1 lipca 2006 na PRIDE Critical Countdown Absolute. Jego przeciwnikiem był po raz kolejny Alistair Overeem. Brazylijczyk pokonał Holendra przez TKO na skutek poddania przez narożnik.

Na przedostatniej gali PRIDE FC w historii, która odbyła się 24 lutego 2007 roku (PRIDE 33), Nogueira stoczył pojedynek z debiutującym w PRIDE, kameruńskim judoką Rameau Thierry Sokoudjou. Został przez niego niespodziewanie znokautowany w ciągu 23 sekund, przegrywając po raz pierwszy w swojej karierze przed czasem.