Służba „Essex” był intensywnie używany podczas całej kampanii na Missisipi, odnosząc kilkakrotnie uszkodzenia. Jego pierwszym i najbardziej znanym dowódcą, do września 1862 roku, był kmdr por. (Commander) William Porter „Wild Bill” (brat admirała Davida Portera). Okręt wszedł w skład Zachodniej Flotylli Kanonierek, należącej początkowo do Armii USA (wojsk lądowych – wobec czego nie przysługiwał mu jeszcze prefiks USS). Jeszcze jako „New Era” działał w październiku na Missisipi i jej dopływie Ohio, a od 30 października do połowy listopada 1861 roku brał udział w ekspedycji na opanowaną przez konfederatów rzekę Cumberland (dopływ Ohio).
Już jako „Essex”, po częściowym opancerzeniu, wziął udział w krótkich potyczkach z konfederackimi kanonierkami 7 i 11 stycznia 1862 roku na Missisipi koło Lucas Bend w stanie Missouri, wraz z kanonierką pancerną „St. Louis”. 6 lutego 1862 roku wziął udział w ataku na Fort Henry nad rzeką Tennessee, otwierającym działania Unii na pełną skalę w zlewisku Missisipi.