W 146 p.n.e. został zawarty związek z Republiką rzymską. W 196 roku cesarz Septymiusz Sewer włączył miasto do Cesarstwa. Cesarz Konstantyn I Wielki przebudował miasto i w 330 roku nadał mu nową nazwę – Konstantynopol. Po podziale Cesarstwa rzymskiego po śmierci Teodozjusza I, stolicą Cesarstwa Wschodniorzymskiego został Konstantynopol. W V wieku miasto otoczono nowymi murami. Za rządów cesarza Justyniana wybudowano Kościół Hagia Sofia. W latach 674–678 i 717–718 oblegane przez Arabów. W 1054 roku Konstantynopol stał się centrum kościoła prawosławnego. W 1096 roku miasto odwiedzili krzyżowcy, nie czyniąc szkód. Napływali również handlarze z Wenecji i Genui – powstała wtedy dzielnica Galata. Po zdobyciu i złupieniu 13 kwietnia 1204 przez krzyżowców, w latach 1204–1261 Konstantynopol był stolicą stworzonego przez nich Cesarstwa Łacińskiego. Odzyskany przez Michała VIII Paleologa, stracił jednak dawne znaczenie. Kolonia Galata przejęła zyski z handlu. Konstantynopol pustoszał, liczba ludności malała, budowle ulegały ruinie.