Pod koniec XIV wieku pod mury miasta po raz pierwszy podeszli Osmanowie i zajęli okolice miasta. W 1390 roku wojska Bajazyda I oblegały miasto, następne oblężenie miało miejsce w 1422 roku pod dowództwem Murada II. Miasto zostało zdobyte przez Turków pod wodzą Mehmeda II 29 maja 1453 i stało się stolicą Imperium Osmańskiego. Gdy w 1517 roku Osmanowie podbili Egipt i kalifat został przeniesiony do Stambułu, miasto stało się centrum islamskiego świata. W XVI–XVIII wieku miasto ozdabiano pałacami, meczetami, kompleksami architektonicznymi. W XIX wieku, kiedy państwo czyniło próby europeizacji, zrezygnowano z tradycyjnej osmańskiej architektury, zastępując ją barokiem i rokoko. Po I wojnie światowej 15 marca 1919 roku do miasta wkroczyły wojska alianckie.
W 1923 stolicę Republiki Tureckiej przeniesiono do Ankary. 28 marca 1930 roku miasto zostało oficjalnie nazwane Stambułem dla potrzeb kontaktów międzynarodowych.