Jednocześnie Wilhelm uzyskał władzę w Dolnej Hesji, gdy w 1493 r. wskutek postępującej choroby abdykował jego starszy brat. Wilhelm stopniowo podnosił znaczenie swego księstwa, zarówno poprzez konsolidację ziem (choć zagrożenie stanowił tu brak potomków), jak i opowiedzenie się po królewskiej stronie w sprawie reformy Rzeszy. Ten wzrost znaczenia doprowadził jednak do tego, że jego kuzyn z Górnej Hesji, Wilhelm III Młodszy w 1498 r. zawarł sojusz z ościennymi władcami skierowany przeciw Wilhelmowi. Jednak już w 1500 nagła śmierć Wilhelma III Młodszego rozwiązała problem, a Wilhelm Średni objął po nim władzę w Górnej Hesji, łącząc jednocześnie na powrót podzielone przez jego ojca i stryja księstwo (mimo roszczeń sióstr zmarłego Wilhelma Młodszego). Stał się dzięki temu jednym z potężniejszych książąt Rzeszy. W kolejnych latach zaognił się konflikt z Palatynatem, który Wilhelm najechał podczas wojny o sukcesję bawarską w 1504 r. i zniszczył dużą jego część.